Regulatory convergence and harmonization: barriers to effective use and adoption of common standards / La convergencia y la armonización regulatorias: barreras en el uso y la adopción eficaces de normas comunes

ABSTRACT Objective To evaluate 1) the level of use and adoption of eight Technical Documents (TDs) published by the Pan American Network for Drug Regulatory Harmonization (PANDRH) member states and 2) identify the hurdles that can prevent countries from successfully adopting a common standard. Methods An in-depth analysis of the incorporation of PANDRH Technical Document No. 1 (“TDNo1”) recommendations in member states’ national requirements was carried out. Results The results illustrate the role of PANDRH in promoting convergence/harmonization among its members. Conclusions The study results show that the rate of use of TDs varied greatly by product/area and country. Timing, TD content, and product/area, and, more importantly, national capacities, are critical determinants of the level of TD guideline adoption. While PANDRH TDs have proven instrumental for the harmonization/convergence of member states’ national requirements, as shown by the level of convergence across a majority of the national requirements issued for vaccine licensing, several countries had yet to incorporate common standards due, in large part, to weak national regulatory capacities. Therefore, harmonization/convergence initiatives should include the strengthening of national regulatory capacities as part of their core strategy, which will, in turn, allow for the incorporation and deployment of common standards in all participating countries.

RESUMEN Objetivo Evaluar (1) la medida en que se usan y se han adoptado ocho documentos técnicos (DT) publicados por los estados miembros de la Red Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica (Red PARF) y (2) definir los obstáculos que pueden impedir que los países adopten una norma común. Métodos Se realizó un análisis minucioso de la incorporación de las recomendaciones contenidas en el Documento Técnico No. 1 (“DTNo1”) de la Red Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica en los requisitos nacionales de los estados miembros. Resultados Los resultados ilustran el papel que desempeña la Red Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica en la promoción de la convergencia y armonización entre sus miembros. Conclusiones Los resultados del estudio indican que el uso de los DT varía enormemente según el producto o el área y el país. El momento, el contenido del DT, el producto o área y, lo que es más importante, la capacidad nacional son factores determinantes del grado de adopción de las directrices contenidas en los DT. Si bien los DT de la Red Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica han sido decisivos en la armonización y convergencia de los requisitos nacionales de los estados miembros, como demuestra el grado de convergencia de la mayor parte de los requisitos nacionales emitidos para la concesión de licencias para vacunas, varios países no habían incorporado normas comunes todavía debido, en gran parte, a una capacidad de reglamentación nacional deficiente. Por lo tanto, las iniciativas en pro de la armonización y convergencia deben comprender el fortalecimiento de la capacidad de reglamentación nacional como parte de su estrategia central, lo cual permitirá, a su vez, que se incorporen y desplieguen normas comunes en todos los países participantes.

Reacciones adversas medicamentosas y errores de prescripción: morbi-mortalidad / Adverse drug reactions and prescription errors: morbi-mortality

La farmacovigilancia tiene por objeto la detección, evaluación, comprensión y prevención de cualquier problema relacionado a las drogas. La recolección de información relacionada a reacciones adversas medicamentosas (RAM) posterior a la aprobación y el manejo del riesgo basados en los datos observacionales son críticos para la salud pública.El objetivo primario fue evaluar la morbimortalidad de las reacciones adversas medicamentosas y describir los errores médicos de prescripción en un hospital público de la Ciudad de Buenos Aires. Se llevó a cabo un estudio prospectivo observacional. Se definió RAM como cualquier manifestación nociva, clínica y/o biológica imputable a un medicamento, que ocurra a las dosis habitualmente utilizadas en humanos para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento de una enfermedad. La mortalidad global fue del 7% (21/310) y la atribuible a RAM observada fue del 1% (3/310). Se identificaron 149 RAMs en el 36% de los pacientes (111/310) y las RAM constituyeron el 11% (35/310) de los motivos de internación. Las RAM causan un número significativo de internaciones y son responsables de morbilidad evitable durante la internación. Ningún fármaco aislado causó más del 6% de las RAM, por lo que las estrategias para disminuirlas deben estar dirigidas a múltiples grupos farmacológicos.

Pharmacovigilance aims to detect, assess, understand and prevent any possible drug-related problem. The record of information related to adverse drug reactions (ADRs) after drug approval and risk management based on observational data are crucial for public health. The main goal was to assess the ADRs morbimortality and to describe prescription medical errors in a public hospital in the city of Buenos Aires. A prospective observational study was undertaken. ADR was defined as any clinical and/or biological noxious manifestation imputable to a drug, which occurs at the usually used dose in humans for disease prophylaxis, diagnosis or treatment. Global mortality was 7% (21/310). The observed mortality due to ADR accounted for 1% (3/310). One hundred and forty nine ADRs in 36% of patients were identified (111/310), and 11% (35/310) of the hospital admissions were due to ADRs. ADRs cause a great number of admissions and are responsible for preventable morbidity during hospitalization. Neither drug alone caused more than 6% of the ADRs. For this reason, in order to diminish ADRs, strategies should be addressed to multiple drug groups.

Consenso para el tratamiento de las metástasis cerebrales / Consensus about cerebral metastases treatment

El avance en la terapia oncológica ha hecho del tratamiento de las metástasis cerebrales un factor primordial en el tiempo de sobrevida y la calidad de vida de los pacientes con cáncer. A pesar de que existen numerosas publicaciones sobre el tema, no existe todavía un consenso sobre la mejor estrategia terapéutica, problablemente por la heterogeneidad de la población en términos de estado funcional, tipo de neoplasia, control sistémico de la enfermedad y número y localización de las lesiones en el sisteman nervioso central. Nuestro objetivo es presentar recomendaciones generales basadas en un análisis racional para guiar el manejo práctico de las metástasis cerebrales. Con este propósito, un equipo multidisciplinario integrado por neurocirujanos, neurooncólogos, neuropatólogos, radioterapeutas y neurólogos fue convocado para conducir una búsqueda minuciosa en las publicaciones en inglés y español a través de PubMed (1980-2006) coincidiendo con el comienzo del empleo de la resonancia magnética en la práctica médica. Se seleccionaron revisiones y artículos originales con un n=o>a 20. También se incluyeron capítulos de libros escritos por expertos conocidos. La evaluación de la literatura así como la experiencia de los autores permitió el desarrollo del "Consenso para el Tratamiento de las Metástasis Cerebrales". Finalmente los autores esperan que elpresente trabajo contribuya a un abordaje multidisciplinario para el manejo de las metástasis cerebrales con recomendaciones simples y prácticas y probablemente estimule nuevos desarrollos en este campo. Palabras clave: cirugía, metástasis cerebrales, quimioterapia, radioterapia

The advances in oncological therapies has made brain metastases treatment a major factor influencing the survival time and the quality of life patients with cancer. Although there are numerous publications on the issue, there is no consensus about the best treatment strategy. This is probably due to population heterogeneity in terms of functional status, type of neoplasia, control of the systemic disease, and the number and localization of the lesions in the cetral nervous system. Our objective is to present general recommendations based on a rational analysis in order to guide the practical management of brain metastases. With this purpose, a multidisciplinary team composed by neurosurgeons, neurooncologists, neuropathologist, radiotherapist and neurologists were brought together to conduct athrough search in english and spanish publications through PubMed (1980-2006). The starting period was set at the beginning of the use of magnetic resonance in medical practice. Reviews and original articles with n=or>20 were selected. Also, book chapters of renowned authors in the different consulted areas were included. The assessment of the literature, in addition to the experience of the authors allowed the development of "Consensus for the treatment of Brain Metastases". Finally, the authors expect that the present work will contribute to the multidisciplinary approach in the management of brain metastases with simple and practical recommendations, and probably stimulating future developments in this field. Key words: cerebral metastasis, chemotherapy, radiotherapy, surgery.

Periventricular nodular and subcortical neuronal heterotopia in adult epileptic patients

Developmental malformations are brain abnormalities that occur during embryogenesis. Neuronalmigration disorders, including heterotopic lesions, constitute one type of such abnormalities. Theaim of the study was to compare the epileptic clinical patterns of patients with periventricular nodular heterotopia(PNH) (G1) with those affected by subcortical heterotopia (SCH) (G2) looking for differences between bothgroups which, eventually, might suggest the type of the underlying malformation. The variables studied in bothgroups were: type of the heterotopia depicted on MRI studies, sex, age, age at seizure onset, annual seizure frequency,localization of the ictal symptomatogenic zone, characteristics of the EEG, other associated anomalies onthe magnetic resonance images (MRI) besides the heterotopia, and response to treatment. The only differencefound between both groups was the type of heterotopia as shown by MRI studies. The other assessed variablesdid not significantly (p>0.05) differ between groups. No differences in the clinical features characterizing epilepsycould be found in patients with PNH or SCH, being the images the only tool able to differentiate them.

Heterotopía neuronal nodular y subcortical en pacientes adultos con epilepsia. Las malformacionesde la corteza cerebral son un grupo de entidades que se producen durante las etapasdel desarrollo embrionario y cuya manifestación clínica puede ser la epilepsia. Estas malformaciones puedenser diagnosticadas in vivo a través de las imágenes por resonancia magnética (IRM). Un subtipo particular deéstas lo constituyen los trastornos en la migración neuronal, dentro de los cuales se ubican las heterotopías(HT). El objetivo del estudio fue comparar enfermos portadores de HT periventriculares (G1) con aquellos portadoresde HT subcorticales (G2). Se analizaron las variables sexo, edad y edad de inicio de la epilepsia (EI) enaños, antecedentes familiares (AF) o prenatales (AP), frecuencia anual de crisis (FAC) y característicassemiológicas de las crisis, hallazgos en el EEG e IRM y respuesta al tratamiento farmacológico. G1 (n=13): 8mujeres (61.5%), edad promedio 32.9 ± 11.5 (rango 20-59), EI 13.7 ± 7.6 (rango 2-23), AF 1 caso (7.7%), AP en1 (7.7%), FAC 28.3 ± 31.4 (rango 0-120), crisis multifocales en 5 (38.5%), crisis temporales en 5 pacientes (38.5%),EEG epileptiforme (EEGE) en 7 casos (53.8%), anomalías asociadas en las IRM (AAIRM) en 8 sujetos (61.5%) y4 casos refractarios al tratamiento (30.7%). G2 (n=8): 6 mujeres (75%), edad promedio 30 ± 9.7 (rango 13-43), EI11.1 ± 6.3 (rango 1-19), AP 2 (25%), FAC 30 ± 39.5 (rango 0-120), crisis multifocales en 4 sujetos (50%), crisistemporales en 5 pacientes (62.5%), EEGE en 7 casos (87.5%), AAIRM en 3 casos (37.5%) y 1 caso refractario altratamiento (12.5%). El análisis de las diferentes variables clínicas analizadas no mostró diferencias significativasentre ambos grupos, siendo las imágenes el único elemento que permitió su diferenciación.

Declaracion de Helsinki: sus vicisitudes en los ultimos cinco años / Declaration of Helsinki: its vicissitudes during the last five years

The Declaration of Helsinki is one of the major ethical guidelines for conducting clinical research. Along its existence it has been modified on diverse occasions, the latest one in October 2000. The objective of this article is to carry out a revision of the discussions that were taken up at this latest modification and the debates raised since its promulgation which still continue, fundamentally in relation to the use of placebo in pharmacological clinical investigation. This includes a revision of the most outstanding articles and of the opinions of the participants in the discussions that have been published in the last five years. The scientists' arguments in favor or against the use of placebo are pointed out. We consider that it is difficult to find simple answers to the questions raised by the use of placebo in clinical trials both in developed countries and in countries under development and that the Declaration of Helsinki continues to constitute a guide of ethical ideal which all those involved in clinical research should try to take into consideration

Variabilidad farmacocinética de oxcarbazepina en pacientes epilépticos / Pharmacokinetic variability of oxcarbazepine in epileptic patients

The aim of this study was to analyze the population pharmacokinetics of oxcarbazepine (OCBZ) measuring the serum level of its active metabolite, monohydroxylated oxcarbazepine (MHD). We studied a group of patients with symptomatic and cryptogenic epilepsy treated with OCBZ monotherapy orally, at least for 3 weeks. The mean doses, age and weight of the patients were 17.9 +/- 7.8 mg/kg/day, 35.6 +/- 16.4 years and 70.3 +/- 19.2 kg, respectively. Blood samples were taken before the first morning dose of OCBZ and MHD levels were determined by HPLC. A linear relationship was found between OCBZ dose and MHD serum level (r = 0.844, p < 0.001). The MHD serum concentration (mg/l) can be predicted as 0.85 x OCBZ dose (mg/kg). There was a significant correlation between observed and predicted MHD concentrations for each patient. The mean MHD clearance (Cl/F) calculated was 4.05 +/- 1.69 l/h, with a coefficient variation of 41%. It was independent of dose, age and weight and followed a non normal distribution. The half-life of MHD was 10.50 +/- 3.17 hours. The influence of other antiepileptic drugs on MHD pharmacokinetics was analyzed by comparing the Cl/F medians from groups of patients receiving concomitant drugs with OCBZ monotherapy group where no significant differences were found. The results can be used to estimate a priori OCBZ doses, in order to individualize the treatment.

Sindrome de la esclerosis mesial temporal en pacientes adultos / Mesial temporal sclerosis syndrome in adult patients

Las imágenes por resonancia magnética (IRM) resultan una herramienta esencial en el estudio de pacientes con epilepsia. Desde su aplicación, es posible detectar lesiones, como la esclerosis hipocampal (EH), que antes eran reconocidas sólo en exámenes anatomopatológicos. El objetivo de este estudio fue analizar las manifestaciones clínicas, electroencefalográficas y evolución de la epilepsia en pacientes con diagnóstico de EH realizado a través de las IRM. Se revisaron 384 historias de pacientes del Centro de Epilepsia, Hospital Ramos Mejía, que contaban con un estudio de IRM. De ellos 35 (15.5 por ciento), tenían diagnóstico de EH, sobre la base de los cambios estructurales observados en las imágenes. Seis pacientes fueron excluidos por falta de datos clínicos. De los 29 restantes, 15 eran hombres. El promedio de edad fue de 32.7 + 10.2 años (límites: 19-58). Todos los pacientes tenían crisis parciales. Diez (34.5 por ciento) habían tenido convulsiones febriles en la infancia. El EEG interictal mostró anormalidades focales que fueron coincidentes en lateralidad con los hallazgos de las IRM en 16 pacientes (55.1 por ciento). Catorce enfermos (48.3 por ciento) tenían la lesión del lado derecho en las IRM, trece del lado izquierdo (44.9 por ciento) y en 2 casos era bilateral (6.8 por ciento). Veintisiete pacientes (93.1 por ciento) eran refractarios al tratamiento. En 3 casos se realizó una lobectomía temporal anterior, con buena evolución posterior. La identificación de estos pacientes, que presentan determinadas características clínicas, junto con los hallazgos en las IRM, definen al síndrome de la esterosis mesial temporal. Esto permite beneficiar a estos enfermos a fin de establecer el progóstico de la epilepsia y definir su tratamiento específico.